HPV持续感染到癌前病变及宫颈癌的发生是一个漫长、多因素参与的过程，其中HPV感染是宫颈癌发生的启动因素，在此基础上，与多种促癌因素协同作用，最终导致宫颈癌。来自中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院生物物理及结构生物学系研究员许雪梅教授在第十七期国家级阴道镜技术规范化培训及HRA高级培训班上对HPV持续感染导致宫颈癌的分子生物学机理进行了阐述。

       肿瘤的发生过程

       从分子生物学角度来看，肿瘤是基因突变累积的结果，正常情况下，突变细胞会定期修复及排除，其机制包括细胞周期调控及免疫监视。基因损伤时，在细胞基因不同检测点会被抑制，进入修复途径，修复正常后才进入细胞周期，通过调控不能修复时，则开始进行分裂增殖，随即免疫系统可产生特-异性细胞免疫，将变异细胞清除。如果受到多因素协同作用，不断演变，细胞增殖失控，就会出现肿瘤。

       HPV感染的自然病程

       HPV感染是个漫长的过程，从感染-持续-发生侵袭要经过10-20年，首次感染两年左右，约91%病毒可自发清除，9%持续感染。一项研究表面，随着持续感染时间的延长及其他因素的协同刺激，导致基因突变累积，最终发生侵袭和转移。中国人中的持续感染中位时间：大陆12.6个月，台湾12.4个月。

       HPV感染与人类恶性肿瘤

       研究结果表明，HPV与人类某些恶性肿瘤具有相关性，如宫颈癌（100%）、肛门及肛周癌（80-90%）、阴户癌/阴茎癌（60%）、阴道癌（60-70%）、扁桃体癌（60%）、口咽癌（25-35%）等，至于其他部位的肿瘤，如前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌及子宫癌似乎与HPV感染没有关系，另外HPV感染与肺癌发生的相关性也不显著。

       E7的表达是宫颈癌细胞恶性表型维持的必要条件

       HPV感染具有嗜上皮性，生活周期限于基底膜之外，感染过程十分缓慢，HPV感染导致宫颈癌由德国科学家Harald zur Hausen提出，Harald zur Hausen分离了HPV16、18、6及11的基因组，发现多数宫颈癌中存在HPV16和18，HPV基因在癌细胞中常成整合状态，整合导致E6和E7的优势表达，大量证据充分证实HPV感染是宫颈癌发生的必要条件，预防HPV感染即预防癌前病变的发生。

       E6/E7是HPV主要的转化基因，E6/E7的持续表达是维持癌细胞恶性表达必须的，封闭E6/E7的表达可使癌细胞的恶性表型逆转。E7的表达是宫颈癌细胞恶性表型维持的必要条件，抑制E7的表达，可使宫颈癌细胞（Siha和hela）的Rb和P53表达上调，细胞表型逆转；沉默E7基因的表达，Siha细胞（HPV16+）的p53、p21及Rb的表达量增加；沉默E7基因的表达，Hela细胞（HPV18+）发生衰老；沉默E6、E7的表达可抑制裸鼠移植瘤的生长。

       HPV VLP疫苗的保护机制

       VLP疫苗的保护机制是由中和抗体直接介导的，中和抗体通过抑制HPV与基底膜的粘附、抑制HPV与细胞受体的结合直接抑制HPV感染。在随机对照临床试验中，几乎所有免疫接种后的研究对象均出现血清转化，免疫产生抗体的峰值浓度比自然感染高50-10000倍，免疫后，中和抗体至少持续9年，VLP疫苗目前未发现保护作用的最低抗体阈值。